Un compuesto recientemente identificado es un candidato prometedor para inhibir la producción de amiloides, las proteínas anormales que forman grupos tóxicos, en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Alzheimer, según publican en 'Chemical Communications', la revista de la Royal Society of Chemistry
Las fibrillas amiloides se componen principalmente del péptido amiloide beta, que se produce cuando las enzimas, incluida la secretasa gamma, hacen cortes en la proteína precursora amiloide que se encuentra en altas concentraciones en la membrana de las células cerebrales.
El nuevo fármaco, C1, es un inhibidor covalente de la gamma-secretasa que bloquea el sitio activo en la proteína precursora donde la gamma-secretasa se uniría para transformarla en amiloides, en lugar de, como lo hacen los inhibidores enzimáticos tradicionales, bloquear el sitio activo en la gamma-secretasa misma.
"Históricamente, los ensayos farmacológicos para los inhibidores de la gamma secretasa fallaron porque los inhibidores enzimáticos tradicionales tienen efectos secundarios graves. Detuvieron todas las funciones normales de la gamma secretasa", explica Chunyu Wang, profesor de Ciencias Biológicas y miembro del Centro de Biotecnología y Estudios Interdisciplinarios (CBIS) del Instituto Politécnico Rensselaer.
"Nuestro compuesto se une al punto de escisión de la proteína precursora en lugar de la enzima misma, lo que puede evitar muchos problemas asociados con los inhibidores enzimáticos tradicionales", asegura.
En 2018, con el apoyo de la Fundación Warren Alpert, Wang comenzó a analizar medicamentos para identificar un compuesto que se dirige al sustrato de proteína precursora amiloide, que bloquearía la actividad de la gamma secretasa involucrada en la producción de amiloide al tiempo que permite todas las demás funciones. Comenzó la búsqueda con 'cribado in silicio', utilizando modelos informáticos para probar decenas de millones de compuestos.
C1 fue uno de los varios candidatos que surgieron de ese examen ya que bloquea la producción de amiloide con alta eficiencia cuando está presente en concentraciones micromolares, tanto en tubos de ensayo como en cultivo celular. La investigación está pendiente de patente.
Se trata de un inhibidor covalente, lo que significa que forma un enlace químico con su objetivo. Wang explica que debido a su enlace permanente, los inhibidores covalentes son más duraderos que sus contrapartes no covalentes.
Los inhibidores covalentes representan alrededor de un tercio del mercado de fármacos, a pesar de que tradicionalmente se ha visto que tienen un mayor riesgo de causar reactividad inmune. En los últimos años, ha habido un aumento en el desarrollo de inhibidores covalentes, ya que los inhibidores covalentes más específicos mostraron una excelente eficacia para desafiar los objetivos farmacológicos.
"Con un nuevo enfoque para abordar la principal patología de la enfermedad de Alzheimer, el trabajo de Chunyu está generando una nueva lista de candidatos a medicamentos con una enorme promesa --apunta Deepak Vashishth, director del CBIS--. Sus obras hablan del poder de la cultura interdisciplinaria de investigación en CBIS, y estamos satisfechos con este resultado inicial".
