Inmunoterapia y cáncer

El cáncer y su tratamiento El cáncer es un grupo de enfermedades causadas por una proliferación incontrolada de células y su migración a lugares distantes en el organismo. Esta situación da lugar al crecimiento anormal de una masa tumoral que se infiltra en los tejidos adyacentes. Finalmente, las células cancerosas acaban colonizando otros órganos por vía sanguínea o linfática, la llamada metástasis, causando finalmente la muerte. El riesgo del cáncer aumenta con la edad, y el aumento de esperanza de vida en la población contribuye a que el cáncer constituya un problema creciente. El estilo de vida y los factores ambientales contribuyen a este desarrollo, siendo el consumo de cigarrillos el factor más importante. Según la OMS, en el año 2018 más de 18 millones de personas en el mundo fueron diagnosticadas de cáncer. En la actualidad, una persona de cada tres desarrollará cáncer en los países desarrollados, y en dos décadas esta frecuencia llegará a ser de una de cada dos. El número de casos de cáncer ha venido aumentando continuamente durante los últimos 50 años. Durante este periodo la proporción de pacientes curados, estimando la curación como la supervivencia a los cinco años, ha aumentado desde menos de un tercio hasta más de dos tercios. Los descubrimientos científicos han permitido un mejor conocimiento de esta enfermedad en las últimas décadas, así como la implantación de nuevos tratamientos. Las principales terapias utilizadas en el tratamiento del cáncer en la actualidad son básicamente tres: la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia, y las tres tienen en común que no son específicas de las células del cáncer y por lo general destruyen también células y tejidos sanos, con el consiguiente perjuicio para el organismo. Por todo ello los avances en la inmunoterapia del cáncer despiertan un enorme interés. Antecedentes de la inmunoterapia tumoral La idea de utilizar infecciones experimentales como terapia para el cáncer data de finales del siglo XIX. La idea básica de tales tratamientos era la posibilidad de que las infecciones habituales pudieran estimular el sistema inmune y conducir a la eliminación del tumor. El más conocido de estos estudios es el del cirujano americano William B. Coley, quien utilizó la inoculación repetida de cultivos vivos de bacterias del género Streptococcus, causante de las llamadas “erisipelas”, para el tratamiento de tumores malignos en los años 1890s. Coley inyectó extractos bacterianos en pacientes que sufrían de sarcomas durante décadas y observó respuestas de curación completa o parcial en un número significativo de ellos. Sin embargo, Coley no llevó a cabo ensayos clínicos controlados, al modo de los que se realizan en la actualidad, por lo que los resultados de estos y otros estudios fueron muy variables, y dio lugar a una desconfianza generalizada por la inmunoterapia entre la comunidad científica y médica. En la actualidad, el concepto sigue presente, por ejemplo en el tratamiento de tumores de vejiga por administración del llamado Bacillus Calmette-Guerin (BCG) la famosa vacuna contra la tuberculosis, así como por éxitos esporádicos por terapia con interleuquina-2 (IL-2) en pacientes con melanoma o con carcinoma renal. Aunque el mecanismo subyacente al efecto de agentes infecciosos sobre tumores era desconocido, el concepto de que la inmunidad podía influenciar el desarrollo del tumor penetró ampliamente en el ambiente médico. Era necesario sin embargo un mejor conocimiento del funcionamiento del sistema inmune para poder avanzar en esta línea. Las células T y su activación Los antecedentes más inmediatos a la reciente inmunoterapia pueden situarse en los conceptos de inmunovigilancia e inmunoedición desarrollados a partir de los años 1960 por Sir Macfarlane Burnett con el descubrimiento de la “tolerancia inmunológica adquirida”. Según esta, el sistema inmune realiza un proceso de vigilancia continua frente al cáncer. En el proceso de inmunovigilancia los linfocitos T actúan como centinelas en el reconocimiento de las células tumorales. Este proceso de inmunovigilancia va seguido de otro llamado de inmunoedición que se desarrolla en tres fases. En la primera o de “eliminación”, las células de cáncer son reconocidas y eliminadas antes de alcanzar significado clínico. En la segunda o de “equilibrio”, la proliferación celular se equilibra con su destrucción y, en la tercera o de “escape”, las células tumorales evaden el sistema inmune y son detectables clínicamente. Las células T o linfocitos T han estado siempre en la base de la inmunología pero hasta los años 80 del siglo pasado su receptor específico de antígeno no había sido caracterizado. En esta década se descubrió la estructura del receptor de células T (TCR) y se identificó su interacción con péptidos asociados al complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) en células presentadoras de antígeno (APC) (Fig. 1). Asimismo, se encontró que la interacción entre TCR y el antígeno MHC era necesario pero no suficiente para la activación de las células T, y ello condujo al concepto de la co-estimulación o estimulación por dos o más vías de señalización. La primera molécula identificada en la superficie de la célula T fue CD 28. Se descubrió, con ayuda de un anticuerpo monoclonal, que reconocía esta proteína en células T. CD 28 actúa sinérgicamente con TCR en la activación de las células T. Chen y col. sugirieron que CD 28 tenía un papel de co-estimulación en la inmunología de tumores al demostrar que la transferencia del gen B7 a células tumorales producía su eliminación (Fig. 2). En los años 90 los inmunólogos descubrieron que las células T nativas (aquellas que no habían encontrado todavía fragmentos proteicos con los que interaccionar en células presentadoras (APC) necesitaban algo más que la interacción con TCR para ser activadas. Diversos experimentos mostraron que CD28 era también necesaria, y que la estimulación simultanea de CD28 y TCR es lo que determina que las células T comiencen a proliferar. Es lo que se denominó el proceso de co-activación (Fig. 2). Identificación de CTL-4 como regulador negativo El análisis de la proteína de membrana CD28 reveló su parecido con otra proteína de membrana de células T llamada CTLA-4, que solo aparece en células activadas. CD28 y CTLA-4 se unen a las mismas proteínas. Se pensó inicialmente que se trataba de otra proteína de membrana co-activadora. Sin embargo, estudios realizados por Allison revelaron que la activación de la proliferación de células T se podía conseguir no solo por activación de una proteína co-activadora, como CD28, sino también por la eliminación de una proteína inhibidora que actuara como freno de la proliferación, y se empezó a pensar que, en realidad, CTLA-4 actuaba como un freno y que su anulación favorecía la proliferación de las células T. Así pues, CTLA-4 y CD28, en realidad, conducen señales opuestas (proliferación e inhibición de proliferación) que la célula T integra de algún modo. Bloqueando las señales conducidas por CTLA-4 se podría conseguir que estas proliferaran y atacaran a las células malignas. De manera análoga, la proteína PD-1, descubierta por Honjo, es también una proteína de membrana del linfocito T, pero a diferencia de CTL-4 conduce una señal de apoptosis o muerte celular programada al interior de la célula. Bloqueando PD-1, o su ligando en la célula tumoral con anticuerpos monoclonales, se evita la apoptosis de células T. Precisamente este es el mecanismo utilizado por la células tumorales para sustraerse a la acción de las células T (Fig. 3). Inhibición del crecimiento tumoral por anticuerpos anti CTLA-4 en animales Para probar esta hipótesis Allison y cols. desarrollaron un anticuerpo anti-CTLA-4 y lo inyectaron en ratones que tenían un tumor. El resultado fue que los tumores dejaron de crecer y que los ratones eliminaron sus tumores mientras que los ratones control o incluso tratados con un anticuerpo anti-CD28 continuaban creciendo (Fig. 4). Una de las características del sistema inmune es la llamada” memoria inmunológica”. Allison encontró que en los ratones inyectados repetidamente al cabo de dos meses con nuevas células tumorales, estas resultaban también eliminadas por el efecto de dicha memoria, demostrando así que la anulación de la actividad de CTLA-4 presentaba unas grandes posibilidades terapéuticas. Los primeros datos obtenidos en pacientes con melanoma avanzado fueron positivos al obtener una respuesta antitumoral robusta y una regresión clínica con un anticuerpo anti-CTLA-4. Este estudio fue seguido por ensayos clínicos más importantes y finalmente culminaron en 2011 con la aprobación de ipilimumab (Yervoy) para el tratamiento del melanoma metastásico. A principios de la década de 1990, Honjo descubrió, como hemos dicho anteriormente, un segundo elemento de control en el linfocito T, el receptor de muerte programado 1 (PD-1), que funciona también como un regulador negativo de la respuesta inmune. Las células tumorales se aprovechan de este mecanismo y expresan en sus membranas un ligando de PD1, la proteína PD-L1, que dirige a las células del sistema inmune a la apoptosis. Honjo descubrió también que la inhibición de PD-1 o PD-L1, utilizando anticuerpos específicos, dan lugar a una respuesta antitumoral potente. Estos descubrimientos llevaron al desarrollo de dos anticuerpos anti-PD-1, pembrolizumab (Keytruda) y nivolumab (Opdivo). Ambos anticuerpos fueron aprobados por la FDA para el melanoma avanzado en 2014. Además, en 2015, el atezolizumab, un anticuerpo anti-PD-L1, fue aprobado para el tratamiento de los cánceres de pulmón y vejiga. Uno de los personajes famosos que se han podido aprovechar de estos descubrimientos ha sido el ex-presidente norteamericano Jimmy Carter. En el año 2015 Carter anunció que padecía un cáncer en el hígado y que había sido operado con excelentes resultados. Poco después se desveló que el cáncer había metastatizado y que se había encontrado un melanoma en el hígado y en el cerebro, y que había empezado un tratamiento con pembrolizumab, esto es anti PD-1. Algunos meses después se emitió un comunicado de que los exámenes médicos indicaban que el cáncer había desaparecido. En la actualidad con más de 94 años continua con vida y sin rastro del cáncer. A lo largo de numerosos ensayos clínicos y básicos hemos aprendido que durante su evolución, las células de cáncer acumulan un gran número de mutaciones. Un primer grupo son las llamadas mutaciones primarias o “directrices” y posteriormente siguen acumulando mutaciones llamadas a veces secundarias o “pasajeras”. Como consecuencia de todas ellas, las células tumorales exhiben nuevos antígenos en su superficie, los llamados neo-antígenos, que son reconocidos por el sistema inmune como “ajenos”. Este gran número de mutaciones facilita su reconocimiento por las células T, hasta el punto de que el mayor número de mutaciones en las células tumorales contribuye a una mayor inmunogenicidad y que las tasas de respuesta positiva se correlacionen con mayor número de neoantígenos. Un segundo elemento en la respuesta de las células T se encuentra en la capacidad de activación y proliferación de las células T del sistema inmune del paciente, circunstancia que parece estar relacionada entre otras cosas con la activación de las mitocondrias de dichas células T al proporcionar a estas un estado energético y metabólico adecuado para sostener su proliferación. Las investigaciones en inmunoterapia se enfrentan ahora a los retos de averiguar por qué este tipo de tratamiento es más eficaz en unos tumores que en otros, en cómo sensibilizar a los tipos de tumores que son insensibles, por qué algunos pacientes tienen una respuesta duradera (20%), mientras que otros finalmente recaen (80%), y cómo mantener respuestas duraderas al tratamiento. Los objetivos actuales se centran en aumentar el porcentaje de pacientes que puedan alcanzar una respuesta positiva y duradera. Una de las esperanzas está puesta en las terapias combinadas que emplean anticuerpos frente a distintos elementos de control, de manera que se puedan mejorar los porcentajes de respuestas positivas (Fig. 5). En cualquier caso, la inmunoterapia del cáncer basada en la inhibición de proteínas de la superficie de linfocitos T, que son elementos de control en rutas de señalización intracelular, representa un nuevo avance dentro de las estrategias terapéuticas y se caracteriza por presentar menos efectos secundarios adversos (las células normales no son afectadas), mayor efectividad para un amplio rango de tumores (&gt; 2000 ensayos clínicos) y efectos duraderos tras la interrupción de tratamiento. Lecturas recomendadas • Cuenda A. Revista SEBBM.Feb 2019 • Edvard Smith C.I., Holmdahl R., Kämpe O. &amp; Kärre K. (2018). Nobel Prize Org. Discovery of cáncer therapy by inhibition of negative immune regulation. October 2018 • Inmunoterapia contra el Cáncer. Investigación y Ciencia. Especial num 36.