Psoriasis: un mejor conocimiento para un mejor tratamiento

Introducción Dentro del amplio abanico de enfermedades que afectan al ser humano, hay algunas que no siendo mortales y/o incapacitantes sí tienen un elevado impacto psicológico y sobre la vida diaria del paciente. Entre ellas están las afecciones dermatológicas. La piel es el órgano más extenso de nuestro cuerpo y el más visible. Por lo que cualquier enfermedad de la misma, aparte del impacto sobre la salud, causa malestares añadidos por afectar a las relaciones personales y sociales. Un desgraciado ejemplo es la psoriasis. La psoriasis (del griego, ψώρα, picor) es una enfermedad inflamatoria, mediada por el sistema inmune y de afectación predominantemente cutánea, de un curso crónico con exacerbaciones que puede afectar a la piel, a las uñas y hasta las articulaciones. Es crónica y se presenta en brotes, con exacerbaciones y remisiones y, en ningún caso, es contagiosa. Sin embargo, por sus manifestaciones clínicas pueden causar rechazo en aquellas personas que lo desconocen y que pueden creer que sí lo es. La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica caracterizada por la inflamación de la piel, que viene acompañada por hiperproliferación de los queratinocitos, infiltración leucocitaria dérmica y una angiogénesis incrementada. Los mecanismos incluyen tanto respuestas de la inmunidad innata como de la respuesta adaptativa. La enfermedad no es hereditaria, pero hay una predisposición genética para padecerla, y un tercio de los afectados tiene familiares directos con ella. Se sabe que, además de esta predisposición, son necesarios otros factores desencadenantes. La psoriasis evolución de manera imprevisible, con periodos libres de enfermedad y exacerbaciones de aparición y duración muy variables, pero en general su curso es crónico. Hasta el 80% de los pacientes la padecen durante toda su vida, ya sea de forma intermitente o continua. La mayoría de los casos, de carácter leve, no afectan a la salud general del paciente y son tratados en atención primaria. Sin embargo, alrededor del 20% sufre manifestaciones de moderadas a graves en las que es necesario un tratamiento sistémico. Además, la enfermedad tiende a agravarse con la edad y las formas más graves requieren de un cuidado intensivo de los afectados. Se estima que entre un 2 y un 3% de la población mundial sufre psoriasis, con incidencias que van desde el 0,6 al 4,8%, dependiendo del clima y la herencia genética de la población. Si bien puede aparecer a cualquier edad, sigue mayoritariamente una distribución bimodal, con dos picos en la edad de inicio: entre los 15 y los 30 años y entre los 50 y los 60. Afecta por igual a ambos sexos, aunque es más precoz en mujeres y personas con antecedentes familiares. En España, se estima una prevalencia en torno al 1,4%, lo que corresponde a unas 470.000 – 570.000 personas, y su incidencia va en aumento. Esto supone un coste anual de al menos 532 millones de euros para la sociedad española. Existen varios tipos de psoriasis, algunos de ellos muy agresivos y potencialmente letales como las formas eritrodérmicas y las pustulosas (Figura 1). La manifestación más común es la denominada psoriasis vulgaris o en placas, que se inicia con máculo-pápulas y placas eritemato-escamosas con borde perfectamente delimitado. Suele tener disposición simétrica y las localizaciones más frecuentes son superficies de extensión (codos y rodillas), zona sacra y cuero cabelludo, siendo también común la afectación de las uñas. En la mayoría de los casos, estas lesiones son asintomáticas, aunque los pacientes suelen quejarse de prurito. Hasta en un 40% de los casos, dependiendo del estudio, se producen complicaciones como la artritis psoriásica, forma de curso más agresivo y altamente incapacitante en la que se ven afectadas las articulaciones. La psoriasis tiene un importante impacto sobre el individuo que la padece, abarcando desde aspectos físicos y psicológicos hasta aspectos sociales y laborales. La inflamación sistémica crónica tiene un papel patogénico que causa una mayor incidencia de eventos cardiovasculares: síndrome metabólico, dislipemia, diabetes, aterosclerosis, infarto de miocardio y linfomas. Además, el estigma estético que suponen las lesiones cutáneas conlleva una carga psicológica adicional, lo que se traduce en un mayor índice de depresión, ansiedad, obesidad, tabaquismo e ideación suicida. Fisiopatología La psoriasis más común (en placas) se caracteriza por la presencia de placas rojas de entre 1 y 10 cm 2 con escamas blancas o plateadas, que están claramente demarcadas de la piel adyacente. Estas placas pueden cubrir superficies variables del cuerpo, en función de la gravedad. Por ello, en un paciente psoriásico suelen convivir áreas de piel afectada (piel lesional) y áreas de piel sana (piel no lesional). El diagnóstico ha de diferenciar otras patologías como: eczema, dermatitis seborreica, dermatitis atópica, liquen simplex, erupciones cutáneas inducidas por fármacos, micosis y linfoma de células T. La gravedad de la enfermedad se valora con unas escalas. Las más usadas son el área de superficie corporal (body surface área, BSA) y una más objetiva conocida como el índice de intensidad y gravedad de la psoriasis (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) (Figura 2). Esta última valora la extensión, la rubefacción o el enrojecimiento, el grosor o el relieve, y la descamación de las placas. Mediante una fórmula se obtiene una calificación. Si la puntuación que corresponde a un paciente va de 0 a 7, la psoriasis es leve; si esta va de 7 a 12, es moderada; y si es superior a 12, se considera grave. También se aplican otras escalas de valoración, entre las que destacan el índice dermatológico de calidad de vida (Dermatology Life Quality Index, DLQI), que se expresa en un rango de valores de 0 a 30. Considerándose el 10 como que la enfermedad presenta una gran afectación a la calidad de vida del paciente. Es muy habitual que el dermatólogo aplique la llamada “regla de los 10”: definiendo como psoriasis grave en pacientes con: BSA&gt;10, PASI&gt;10 y DLQI&gt;10. Histológicamente la psoriasis tiene una apariencia distintiva. Existe un marcado engrosamiento de la epidermis (acantosis) y una elongación de los pliegues epidérmicos (prolongaciones de la epidermis en la dermis) debido a la alta tasa de división de los queratinocitos. La diferenciación de los queratinocitos está muy alterada. La descamación superficial se debe a una maduración aberrante de estos por efecto de los mediadores proinflamatorios liberados. El estrato granuloso, donde normalmente comienza la diferenciación, está muy disminuido o ausente en las lesiones psoriásicas. En consecuencia, el estrato córneo se forma a partir de queratinocitos inmaduros (Figura 3). La descamación y la consiguiente rotura de la barrera protectora son consecuencia del fracaso de los corneocitos psoriásicos de apilarse normalmente, secretar lípidos extracelulares y adherirse los unos a los otros. Otro aspecto es la presencia de neutrófilos en el estrato córneo y de infiltrado mononuclear en la epidermis. Adicionalmente, existe una marcada infiltración de leucocitos mononucleares (células T y dendríticas) en la dermis. Los capilares dérmicos aparecen dilatados e hipertrofiados debido a la liberación de factores angiogénicos, lo que causa el eritema visible en las lesiones psoriásicas. La causa de la pérdida de control en la proliferación de los queratinocitos es desconocida, numerosos estudios familiares han demostrado la existencia de una fuerte predisposición genética en pacientes psoriásicos. El 71% de los pacientes con psoriasis infantil tienen historia familiar y la concordancia en gemelos monocigóticos es del 70%, 20% en el caso de los dicigóticos. Sin embargo, la ausencia de una total concordancia en gemelos monocigóticos y la falta de un patrón claro de herencia sugieren una etiología multifactorial y una influencia de desencadenantes ambientales en el desarrollo de la enfermedad. Como indicamos, los aspectos genéticos son importantes. Estudios de enlace genético de genes candidatos, en familias afectadas por la enfermedad, condujeron al descubrimiento de 10 regiones de susceptibilidad para la psoriasis (PSORS). Sin embargo, con la excepción de PSORS1, los resultados obtenidos no pudieron ser fehacientemente reproducidos. Hoy en día sabemos que se debe a la elevada frecuencia de los alelos de predisposición, presentes en muchas otras enfermedades genéticas complejas, así como en la población general, y a su menor importancia fenotípica. Hasta el 60% de los pacientes psoriásicos son portadores del alelo HLA-Cw-0602 que codifica la proteína del complejo mayor de histocompatibilidad 1 (MHC-1) HLA-Cw6. Esta modificación aumenta el riesgo de padecer la enfermedad 20 veces y está presente en el 10 - 15% de la población general. También se ha demostrado la implicación de mutaciones en los genes que codifican los receptores de Interleukina (concretamente IL1B, IL-12B e IL-23) y en los relacionados con el factor de necrosis tumoral, el TNFα (genes TNIP1 y TNFAIP3). Pero ha de haber una gran influencia de otros factores en la aparición clínica de la enfermedad. Es evidente que existen una serie de factores bien adyuvantes o desencadenantes, como se indica en el Cuadro 1. CUADRO 1: Posibles factores desencadenantes en la psoriasis: Factores ambientales: Para muchos pacientes, los síntomas de la enfermedad mejoran durante el verano y empeoran en el invierno, apoyando la noción de que el curso de la enfermedad está influenciado por factores ambientales Infecciones: Numerosos estudios han demostrado la relación existente entre infecciones estreptocócicas del tracto respiratorio superior y la forma aguda de psoriasis en gotas Traumatismos físicos: Traumatismos físicos como heridas o tatuajes pueden desatar la aparición de lesiones psoriásicas en los lugares afectados (Fenómeno de Koebner), posiblemente a través de la liberación de mediadores proinflamatorios Fármacos: Ciertas medicamentos analgésicos (antiinflamatorios no esteroideos), antidepresivos (litio), antihipertensivas (β-bloqueantes), antimaláricos, citoquinas (Interferón (IFN)γ para el tratamiento de la hepatitis C o el melanoma maligno, entre otros Estilo de vida: El consumo de alcohol, el tabaquismo, la falta de ejercicio físico y la obesidad, entre otros, pueden afectar la evolución de la enfermedad Factores psicológicos Deficiencia en vitamina D Por todo lo indicado, la fisiopatología de la psoriasis es compleja y dinámica. Tanto células de la piel como del sistema inmune parecen estar implicadas en el establecimiento de un entorno proinflamatorio que impide el normal funcionamiento de la barrera epidérmica. En la actualidad, los estudios más recientes centran el papel principal en una vía interleukinas/células T/Factor de necrosis tumoral (TNFα). Por tanto, el actual modelo da un papel principal al eje IL-23/T H 17 en la patogénesis de la psoriasis. En él, la IL-23 secretada por las células dendríticas y los queratinocitos induce la activación de los linfocitos T H 17 que liberan IL-17A e IL-17F. Estas citoquinas actúan sobre los queratinocitos dando lugar a una diferenciación aberrante y a la liberación de más IL-23, citoquinas proinflamatorias (Factor de necrosis tumoral: TNFα), quimiocinas (IL-8, CCL20, CCL27), péptidos antimicrobianos (LL-37, defensinas) y factores angiogénicos como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que promueven la captación de más células del sistema inmune, dando lugar, de esta manera, a un ciclo de retroalimentación positiva que perpetua el estado inflamatorio crónico. A ello se suman ciclos de retroalimentación positiva entre las células de la inmunidad innata y la adaptativa. Neutrófilos y mastocitos han sido identificados como la principal fuente de IL-17 en la piel psoriásica. Estos tipos celulares acuden al lugar de la lesión en las fases iniciales atraídos por las quimiocinas liberadas por los queratinocitos, principalmente IL-8. Y contribuyen al mantenimiento del estado patológico mediante la liberación de estas citoquinas. Tratamiento El haber identificado muchos de los factores que pueden causar la aparición de la psoriasis, nos acerca a nuevos tratamientos, algunos de los cuales están suponiendo una auténtica revolución. Todavía no se dispone de una cura definitiva para la psoriasis. Siendo la finalidad de los tratamientos antipsoriásicos la de "limpiar" o "aclarar" las lesiones cutáneas y prevenir la aparición de nuevos brotes durante el mayor tiempo posible. Por ser una enfermedad muy refractaria a los tratamientos farmacológicos más clásicos, así como la habitual posibilidad de recaídas pululan muchos remedios supuestamente efectivos, cuya base científica es muy discutible, cuando no rechazable. Al igual que ocurre con ciertos cosméticos a los que se les otorgan alegaciones (claramente de manera ilegal) de efectos muy beneficiosos sobre esta enfermedad. Algo similar que a supuestos “complementos alimenticios o suplementos naturales”, cuya eficacia es nula. Y el curioso tratamiento de origen español con cenizas de café, cuya eficacia clínica está por evaluar (Figura 4). Se diferencian desde el punto de vista clínico si ha de tratarse una psoriasis leve o moderada (según los parámetros que ya hemos descrito) o grave. Habitualmente la leve a moderada se suele tratar tópicamente y/o con una combinación de los llamados tratamientos clásicos (principalmente tópicos), es decir no biológicos. Mientras que en la moderada a severa ya se aplican tratamientos sistémicos que incluyen medicamentos biológicos. Habitualmente cuando se cumple la citada “regla de los 10” se comienza el tratamiento sistémico. Tratamientos “clásicos” Los tratamientos se han basado bien en productos con acción directa sobre la piel (derivados de brea, ditranol derivado del antraceno, alquitrán, sol/radiaciones ultravioleta). En los años 50 del siglo pasado al constatar el componente inflamatorio e inmunológico de la enfermedad se generalizó el empleo de corticoides (problema por su toxicidad en tratamientos crónicos) y metotrexato (MTX). El metotrexato es un análogo del ácido fólico, lo que le permite actuar como un antimetabolito para inhibir la proliferación celular. Sin embargo, en el tratamiento de enfermedades autoinmunes crónicas como la psoriasis, es común la adición de suplementos de ácido fólico con el fin de reducir la toxicidad de este compuesto, sin que este hecho suponga un compromiso de la acción antiinflamatoria. Ya a mediados del siglo pasado y casi a finales los tratamientos se han enfocado en actuar sobre las células dérmicas usando sustancias como los psoralenos, activados mediante luz solar o rayos ultravioleta. También es bien conocida la ciclosporina (-CPS-, Neoral o Sandimmune), igualmente indicada para la supresión del sistema inmune y conseguir un crecimiento más lento de las células de la piel. Los psoralenos son sustancias que pertenecen al grupo de las furocumarinas. Sustancias fotoactivas naturales que causan la fotosensibilización, por ejemplo, cuando contactamos con ciertos tréboles de los prados si frotan nuestra piel y luego nos exponemos a los rayos solares. Los utilizados en terapéutica se encuentra en las semillas de la Ammi majus (una planta de la familia Apiaceae -umbelíferas-). El 8-metoxipsolareno (8-MOP) es el más utilizado en nuestro medio, por ser el único comercializado, aunque también puede formularse el 5-metoxipsoraleno. Cuando el psoraleno es activado por la radiación ultravioleta, se convierte en un potente agente melanogénico (generador de melanina, pigmento natural de la piel) y citotóxico (tóxico contra las células). Una vez activado, se une al ADN inhibiendo su síntesis, lo que se traduce en una inhibición de la proliferación celular. Sin embargo, son sustancias bastante tóxicas en muchos casos y por desgracia su eficacia muy limitada. A principios de este siglo el conocimiento citado de las vías inmunológicas específicamente afectadas ha dado lugar a la aparición de anticuerpos monoclonales que bloquean la acción de las citoquinas implicadas. La acitretina (Soriatane) es un fármaco derivado de la vitamina A indicado para la psoriasis pustulosa y eritrodérmica, que interfiere en la organización de las células dérmicas. Relacionado con el anterior tenemos el tazaroteno. Y luego los análogos de vitamina D como el calcitriol o calcipotriol. Por otro lado, la hidroxiurea (Hydrea) es un medicamento diseñado para tratar ciertos tipos de tumores que también se utiliza en psoriasis. Tras su aprobación en 2015 a nivel europeo, apremilast (Otzela) es una de las incorporaciones más recientes al arsenal terapéutico de los antipsoriásicos no biológicos. Está indicado para pacientes con psoriasis en placas de moderadas a severas. Presenta un novedoso mecanismo de acción, alternativo a los casos en los que fallaron los tratamientos sistémicos o la fototerapia. Apremilast inhibe la fosfodiesterasa 4 (PDE4), actúa dentro de la célula modulando una red de mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios. La inhibición de PDE4 eleva los niveles intracelulares de AMPc, que a su vez regula disminuyendo la respuesta inflamatoria mediante modulación de la expresión de TNF-α, IL-23, IL-17 y otras citocinas inflamatorias. El AMP cíclico modula también los niveles de citocinas atiinflamatorias como IL-10. Estos mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios están implicados en la artritis psoriásica y en la psoriasis. Así mismo, y fruto de la investigación de un laboratorio español ha tenido un relativo éxito el Anapsos (Armaya/Regender). Un extracto del helecho Polipodium leucotomos (calaguala) de un marcado efecto inmunomodulador y que ha mostrado una cierta eficacia en el tratamiento de la enfermedad; aunque con una caída en las ventas en los últimos años. También los inhibidores de calcineurina, como tacrolimus o pimecrolimus se utilizan en psoriasis de leve a moderada (Figura 5). En el caso especial de la psoriasis artrósica (que puede aparecer de forma súbita o como evolución de otras formas de psoriasis), además de tratamientos tópicos, antiinflamatorios no esteroideos y corticoides intraarticulares hoy en día los tratamientos se engloban dentro de lo que se denominan los fármacos modificadores de la enfermedad (FAME) convencionales (metotrexato, leflunomida, sulfasalazina). Como tratamiento de primera línea de la artritis psoriásica periférica activa. Anticuerpos monoclonales Los últimos años han sido testigos de una auténtica revolución en la farmacoterapia de la psoriasis merced a la aparición de los agentes biológicos (anticuerpos monoclonales). Sin embargo, los tratamientos para las formas menos graves, que suponen el 90% de los casos de psoriasis, no han sido partícipes de esta revolución, por el precio de dichos medicamentos, las limitaciones en su forma de administración y una eficacia adecuada, pero no siempre mantenida en el tiempo. De esta manera, la mayoría de pacientes psoriásicos siguen siendo tratados con un número reducido de opciones terapéuticas, que ha permanecido estancado durante años. El mecanismo de acción consiste en crear un anticuerpo específico contra dianas determinadas implicadas en la etiopatogenia de la enfermedad. Sería muy prolijo, y fuera del alcance de este artículo, la revisión de cada uno de ellos. Pero suponen una auténtica revolución al disponer de alternativas terapéuticas que pueden ser utilizadas hasta encontrar la que pudiera ser útil a cada paciente. Enbrel (etanercept), Remicad (infliximab), Humira (adalimumab), Stelara (ustekinumab) o Talt (ixekizumab) suman la oleada de terapias biológicas que han entrado con fuerza en el arsenal terapéutico destinados a tratar la psoriasis. Su indicación es para los casos más graves, debido a su alto coste. Su efecto terapéutico va dirigido contra la inflamación que genera la enfermedad, incidiendo directamente sobre las células T y las vías de citoquinas implicadas. La primera indicación para etanercept fue la artritis psoriásica, y para la psoriasis en segunda instancia, además de para la artritis reumatoide, la artritis reumatoide juvenil y la espondilitis anquilosante, artritis que afecta a la columna vertebral. Por su lado, infliximab fue aprobado para el tratamiento de la psoriasis grave en placas. Como etanercept también goza de segunda indicación para tratar la artritis reumatoide, la espondilitis anquilosante, las enfermedades inflamatorias intestinales: enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa. Como requisito de esta terapia biológica está su monitorización para vigilar los posibles casos de infección. Adalimumab también tiene autorización para el tratamiento de la psoriasis en placa severa y la artritis reumatoide, pero sus efectos secundarios potenciales son mucho mayores. Finalmente, ustekinumab reduce el grosor de la placa y contrarresta la descamación y el enrojecimiento de la piel afectada. Entre los fármacos de última aprobación en España para el tratamiento de la psoriasis destaca secukinumab (Cosentyx). Se trata del primer tratamiento biológico inyectable autorizado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para su uso como medicamento de primera línea, sin que el paciente tenga que haber seguido previamente tratamientos más clásicos con ciclosporina o metotrexato. Ixekizumab se encuentra actualmente autorizado en las siguientes indicaciones: para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave en adultos candidatos a tratamientos sistémicos; y solo o en combinación con metotrexato para el tratamiento de la artritis psoriásica activa en pacientes adultos con respuesta insuficiente o intolerantes a uno o más tratamientos con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME). Se siguen desarrollando nuevos medicamentos de este tipo, como el guselkumab, un anticuerpo monoclonal anti-IL-23 administrado por vía subcutánea, el tildrakizumab y el risankizumab; ambos también anti IL-23. El cimzia frente al TNF-α, Por lo que continúan las líneas de investigación. En las Tablas 1 y 2 tenemos los criterios recomendados e indicación para comenzar a utilizar los anticuerpos monoclonales. No podemos olvidar que estos medicamentos llevan una serie de fases en su acción antes de poder considerar su posible eficacia. Así como un elevado índice de efectos adversos. Lo que obliga a un seguimiento muy directo del paciente, con todos los problemas y el impacto sanitario y económico que implica. En estos momentos se están evaluando clínicamente una serie de medicamentos con un novedoso mecanismo de acción, modulando la denominada vía del AhR (receptor aril hidrocarburo), denominados TAMA (agentes terapéuticos moduladores de la vía AhR, therapeutic AhR modulating agents). Estos fármacos serán de aplicación tópica. La gravedad de las inflamaciones asociadas a la psoriasis se suprime mediante la estimulación del receptor aril-hidrocarburo (AhR). Investigadores descubrieron que la activación de AhR en las células epiteliales, con un compuesto derivado de una reacción química a la exposición a la luz UV, reducía la inflamación en las biopsias epiteliales de pacientes con psoriasis; mientras que evitar la activación de la proteína AhR aumentaba la inflamación Este hallazgo sugiere que la estimulación de este receptor podría mejorar los síntomas de la enfermedad y representar una nueva estrategia para tratar la inflamación crónica de las lesiones epiteliales. El receptor de aril hidrocarburos es un factor de transcripción citoplasmático perteneciente a la familia de los factores de transcripción con dominio bHLH-PAS (basic helix loop helix -PER ARNT-SIM), que reconoce hidrocarburos aromáticos tóxicos como las dioxinas y los polifenoles. Se conserva evolutivamente y media la activación de un subconjunto inflamatorio de linfocitos T CD4+, los linfocitos Th17. Esos linfocitos son importantes en la defensa contra infecciones fúngicas, pero también tienen un papel patogénico en muchas enfermedades autoinmunitarias. Los estudios clínicos están siendo bastante alentadores y su disponibilidad en breve incrementará el arsenal terapéutico. Consejo farmacéutico ante la psoriasis La gran afectación que sufren estos pacientes obliga a una atención farmacéutica continua. Hay que hacer comprender al paciente lo difícil que es el tratamiento de su enfermedad y que ha de tener una supervisión constante. Sumado a las fases de exacerbación de sus síntomas. Tenemos una gran variedad de posibles tratamientos, por lo que el arsenal terapéutico implica que pueda tener opciones con las que personalizar dicho tratamiento. Y continuando las líneas de investigación. Los medicamentos biológicos han supuesto una revolución en la terapia y, pese a sus efectos adversos, con una adecuada supervisión, son una posibilidad efectiva en casos de psoriasis grave (y en algunos de moderada). En la Figura 6 tenemos estos algoritmos de tratamientos. Dentro del consejo y atención farmacéutica es fundamental comentar: • Aunque no existe curación, sí disponemos de tratamientos que pueden controlar la enfermedad y retrasar su evolución. Pero implica evitar exacerbarla. • Estos pacientes tienen un mayor riesgo de padecer enfermedades metabólicas, en especial diabetes y trastornos cardiacos. Hay que establecer un seguimiento de los mismos • Vigilar el estado de las articulaciones. Ante cualquier síntoma de hinchazón, rigidez, etc., aconsejar inmediata visita al médico • Observar estado de uñas: caída, punteado o bandas de color amarillentas o anaranjadas que pueden indicar fase de psoriasis articular. • Aconsejar una mejora en el estilo de vida: alimentación adecuada, ejercicio, evitar tabaco, exceso de alcohol y sobrepeso • Síntomas psicológicos, para derivar inmediatamente al psicólogo; en el caso de ansiedad, depresión, ideaciones suicidas. BIBLIOGRAFÍA 1. Allan LL, Sherr DH. (2005) Constitutive activation and environmental chemical induction of the aryl hydrocarbon receptor/transcription factor in activated human B lymphocytes. Mol Pharmacol; 67:1740–50 2. Andrés Ejarque, R. M. (2013) Nuevas estrategias farmacológicas en el tratamiento de la Psoriasis. Tesis doctoral, Univ. Valencia, 3. Armstrong AW, Armstrong EJ, Fuller EN, Sockolov ME, Voyles SV. (2011) Smoking and pathogenesis of psoriasis: a review of oxidative, inflammatory and genetic mechanisms. 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