La diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad crónica y progresiva. Con el tiempo se va deteriorando la célula beta pancreática, lo que conllevará que la mayoría de pacientes necesiten la combinación de varios fármacos para su control glucémico. Lo aconsejable es intensificar el tratamiento mediante la combinación de dos fármacos cuando en un periodo aproximado de tres meses no se alcanzan los objetivos de HbA1c con monoterapia. Los fármacos a añadir a metformina pueden ser sulfonilureas, glitazonas, IDPP-4, ISGLT-2, ATGLP-1 o insulina. La elección dependerá del paciente, según eficacia, riesgo de hipoglucemias, efectos sobre peso y otros efectos adversos, comorbilidad, esperanza de vida y preferencias de los pacientes.
El paso a una terapia doble vendrá indicado por los objetivos que se fijen para cada paciente, según las características individuales de su diabetes, pero tanto la American Diabetes Association (ADA) como la European Association for the Study of Diabetes (EASD) indican que el inicio de una doble terapia sería cuando el paciente no comienza la reducción de su HbA1c a unos valores objetivo tras tres a seis meses de tratamiento con la monoterapia elegida.
Opciones terapéuticas
Las posibilidades terapéuticas de doble combinación con la metformina son los restantes antidiabéticos orales, sin haber una clara preferencia de uno sobre otro, ya que pueden ser sulfonilureas, glitazonas, inhibidores de la dipeptidil-peptidasa 4 (IDPP4), inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (ISGLT2), o análogos del péptido 1 similar a glucagón (ArGLP1), Incluso se podría utilizar insulina como segundo fármaco, en combinación con las biguanidas.
La elección de este segundo fármaco debe realizarse con un enfoque centrado en el paciente, teniendo en cuenta la eficacia, el riesgo de hipoglucemias, los efectos sobre el peso, las comorbilidades y la esperanza de vida.
La elección más habitual de doble terapia se centra en las sulfonilureas o en los iDDP4. Pero estos últimos le han ganado espacio a las sulfonilureas debido a que son neutros respecto al peso y tienen bajo índice de hipoglucemias. Aun así, en el caso de optar por una sulfonilurea, se recomienda utilizar gliclazida, teniendo en cuenta los resultados del estudio ADVANCE.
Respecto a las glitazonas, tienen un perfil bastante restringido y debido a sus efectos secundarios suelen ser indicadas más por Endocrinología o Medicina Interna que por Atención Primaria.
Por último, los análogos GLP1, y más recientemente los uricosuricos, intentan hacerse un hueco en el arsenal de la doble terapia, aunque de momento se dirigen a un tipo de paciente más específico, que suele ser el diabético obeso y con comorbilidades del ámbito cardiovascular principalmente.
Doble terapia de inicio
No obstante, en pacientes con niveles de HbA1c superiores al 9 por ciento en el momento del diagnóstico, se puede considerar el inicio del tratamiento con doble terapia, reevaluando la necesidad de mantenerla según los valores de HbA1c en controles posteriores. Está comprobado que las distintas combinaciones de fármacos producen mayores reducciones de HbA1c que el tratamiento con metformina en monoterapia.
De hecho, en la última revisión de la ADA se indica que se puede valorar el inicio de la terapia con insulina, con o sin fármacos adicionales, en pacientes con diabetes tipo 2 recientemente diagnosticada, que están sintomáticos y/o tiene HbA1c > 10 por ciento y/o niveles sanguíneos de glucosa >300mg/dL.
Perfiles de pacientes
Sobre la asociación más adecuada, está claro que depende del paciente. Ya hay un arsenal terapéutico que permite individualizar bastante el tratamiento. Así, en una persona joven que realiza actividad física rutinaria y que entiende y controla bien su dieta se puede empezar con metformina más sulfonilureas. La elección de metformina más un iDPP4 suele funcionar con todos los pacientes, ya que no altera el peso y las hipoglucemias son casi inexistentes. Si hay una obesidad importante, se puede optar por asociar las biguanidas a los agonistas GLP1 o a los ISGLT2. Estos últimos van ganando terreno aparte de por su eficacia, por la comodidad: son orales y no tienen los molestos efectos secundarios gastrointestinales de los agonistas GLP1 inyectables.
El anciano frágil con comorbilidades debe ser valorado de forma un poco distinta del resto de pacientes, ya que resulta prioritario evitar las hipoglucemias y la hiperglucemia sintomática. La metformina es el fármaco de elección. Si la monoterapia no alcanza el objetivo de control glucémico, se suele asociar un iDPP-4, por su menor riesgo de hipoglucemia, porque en general son muy bien tolerados y no presentan interacciones medicamentosas importantes. Si no se consigue el control con dos fármacos, se añade insulina basal.
En el paciente joven mal cumplidor se suele optar por posologías sencillas, si es posible una vez al día. La asociación de fármacos a dosis fijas en el mismo comprimido ayudan a mejorar la adherencia. Así, una buena opción sería la asociación de metformina y un iDPP-4.
En el paciente con insuficiencia renal moderada, la asociación de metformina y un iDPP-4 sería una buena opción inicial, teniendo en cuenta que la metformina está contraindicada en FG<30, y entre 30-44 habría que reducir su dosis a 1.000 mg al día. Respecto al iDPP-4, la linagliptina estaría indicada en todos los estadios de IR y el resto requieren ajustar su dosis según el fármaco. Si la doble terapia fracasa, hay que valorar asociar un tercer fármaco (repaglinida o pioglitazonas), aunque la insulinización con análogos basales tendría menos riesgos de hipoglucemias.
Las sulfonilureas son la combinación clásica en el segundo escalón de tratamiento de la DM tipo 2, pero tienen el riesgo de las hipoglucemias y del aumento de peso. Los iDPP-4, por su parte, no han mostrado ser inferiores en la reducción de la HbA1c en combinación con la metformina que las sulfonilureas, y no tienen riesgo de hipoglucemias ni de aumento de peso. En cambio tienen el inconveniente de mayor gasto económico.
Efecto cardiovascular
Otro aspecto que está tomando relevancia con la aparición de nuevas moléculas es su seguridad a nivel cardiovascular. Los estudios indican que la combinación de metformina y sulfonilureas tiene mayor riesgo de problemas cardiovascular que la combinación metformina e iDPP-4. Es decir, esta última sería la más segura para iniciar una doble terapia.
Como los efectos secundarios son mínimos, la adherencia a los tratamientos aumenta, y disminuyen las complicaciones, por lo que a largo plazo se obtiene una mejora del gasto sanitario global de la enfermedad.
Para la elaboración de este artículo se ha contado con la colaboración de los doctores especialistas en Medicina General Estanislao Puig Agullo, Ana Isabel Valls García, Vicente Rodríguez Sempere, Rosario Oliver Martínez, Edgar Catena Carroz y Susana Puebla Gonzalo, de Alicante, y los médicos de Familia Martino Sánchez Ruiz, Dolores María Nieves Martínez Crespo y Antonio Manzano Martínez, de Albacete.
