El paso para pasar a doble terapia se hace cuando con la monoterapia a dosis máximas toleradas no se consigue alcanzar y mantener el objetivo glucémico (<7% de HbA1c), por lo que hay que pensar en añadir un segundo fármaco. La elección del tratamiento va a depender de la edad, de la potencia para reducir la HbA1c, del riesgo de inducir hipoglucemias, del grado de control previo, de la influencia del peso corporal, de las complicaciones o patologías asociadas que presente el paciente, del riesgo de efectos adversos relacionados con el fármaco, de la tolerancia y el coste. Si la monoterapia a dosis máxima tolerada no consigue alcanzar y mantener el objetivo glucémico, al cabo de unos 3 meses habría que valorar añadir un segundo fármaco oral, o un análogo GLP-1 o insulina basal.
No existe consenso entre las distintas guías acerca de que fármaco añadir a la metformina. En este sentido, es aconsejable conocer las características de cada grupo de fármacos, donde las sulfonilureas tienen riesgo de hipoglucemias y de ganancia de peso (menos con glimepirida y gliclacida) y están contraindicadas en insuficiencia renal.
Por su parte, las glitazonas están indicadas en pacientes con insuficiencia renal. No producen hipoglucemias, pero aumentan el riesgo de insuficiencia cardiaca, edemas y ganancia de peso. Las glinidas producen hipoglucemias y ligero aumento de peso, y pueden ser utilizadas en ancianos y en pacientes con insuficiencia renal. Por su parte, los iDDP4 no producen ganancia de peso y el riesgo de hipoglucemias es muy bajo, aunque hay que ajustar dosis en caso de insuficiencia renal, excepto con linagliptina, pero en general son bien tolerados.
Los análogos de GLP-1 se caracterizan por el bajo riesgo de hipoglucemias, produciendo además pérdida de peso, pero se administran por vía subcutánea y entre sus efectos adversos destacan las náuseas al principio de tratamiento. Además, para su financiación se requiere que los pacientes tengan IMC>30 y que se administren en combinación con otros antidiabéticos. Los ISGLT2 producen pérdida de peso, un leve efecto hipotensor sin aumentar el riesgo de hipoglucemias. Sus efectos adversos más frecuentes son las infecciones genitourinarias y no se deben utilizar en insuficiencia renal.
También hay que tener en cuenta que la insulina es el tratamiento más potente y como principal efecto secundario presenta la hipoglucemia y el aumento de peso. La elección del mismo debería ser consensuada con el paciente valorando aspectos como la eficacia, seguridad, costes, influencia sobre el peso, riesgo de hipoglucemias, comorbilidades y tener en cuenta las preferencias del paciente.
Casos concretos
No obstante, se puede iniciar tratamiento con doble terapia en los casos donde hay alta posibilidad de que la monoterapia vaya a ser insuficiente, especialmente en personas relativamente jóvenes, con diabetes recién diagnosticada, con síntomas cardinales y descontrol dietético. En los casos en los que la HbA1c inicial supera 7,5-8% podría ser adecuado la doble terapia como inicio. A la hora de elegir el segundo fármaco, se debe contemplar las características de cada paciente e individualizar el tratamiento. Además, siempre que sea posible, se debe de evitar efectos adversos del tratamiento, como hipoglucemias, ganancia de peso.
De hecho, el inicio el tratamiento con doble terapia se establece cuando existen cifras muy elevadas de HbA1c, por encima de 9. También en pacientes obesos, polimedicados, cardiópatas... La asociación más adecuada es iDPP4 más metformina, pero es recomendable adaptar el tratamiento a la situación y características de cada paciente. Así, en el paciente anciano con comorbilidades se puede utilizar un iDPP4 más metformina si la función renal lo permite. La dosis única facilita la toma a estos pacientes que suelen ser pluripatológicos y pluritratados. Dada la gran heterogeneidad de la población anciana es fundamental hacer una valoración global del anciano; funcional y cognitiva, comorbilidad, expectativa de vida,... para plantear unos objetivos de control individualizados, con un objetivo de control de HbA1c<8.5% en pacientes frágiles o con corta expectativa de vida.
Análisis individual
Para establecer un tratamiento óptimo habría que valorar las posibles interacciones farmacológicas, las hipoglucemias y la función renal. Los adultos mayores con diabetes tienen mayor riesgo de hipoglucemias y se deben evitar para reducir el riesgo de deterioro cognitivo y la reducción de su funcionalidad. Por eso, deben priorizarse los tratamientos que minimicen el riesgo de episodios hipoglucémicos. Si la monoterapia con metformina no alcanza el objetivo de control glucémico, la asociación con un iDPP4 es preferible por su menor riesgo de hipoglucemia. En caso de mala tolerancia a la metformina, o contraindicación de la misma, en caso de precisar terapia dual lo más recomendable seria un iDDP4 y una sulfonilurea (gliclazida).
Si hablamos de un paciente joven mal cumplidor, la falta de adherencia al tratamiento es un problema. Las causas más frecuentes son el olvido, el desconocimiento, la desmotivación, las reacciones adversas y el miedo a las mismas. Para mejorar la adherencia al tratamiento se debe fortalecer la relación con el paciente, aceptar su autonomía y la toma de decisiones compartidas. En cuanto al tratamiento, se debe facilitar el régimen terapéutico, reducir la frecuencia de las tomas, el número de fármacos, adaptar la pauta a los hábitos de vida, explicar efectos secundarios, abordar el precio de los fármacos, etc. En este sentido, las combinaciones fijas de metformina-iDPP4 pueden ser una buena alternativa tras el fracaso con monoterapia con metformina por el escaso riesgo de efectos secundarios con los iDPP4, pudiendo incluso disminuir el número de comprimidos/día.
Por su parte, en el paciente con insuficiencia renal moderada la metformina sigue siendo el fármaco de primera línea en tratamiento de la DM2 en todos los pacientes con FG>45. Cuando el FG está entre 30 y 45 su uso debe ser prudente, dado el riesgo de acidosis láctica y es recomendable reducir dosis y monitorizar la función renal. En pacientes con FG>45 en los que no se consigue el objetivo de control glucémico con metformina se puede asociar un iDDP4 o repaglinida, teniendo en cuenta que ésta aumenta el riesgo de hipoglucemias. Si el FG 30-45 el segundo escalón sería la combinación de un iDDP4 y repaglinida.
Combinaciones más utilizadas
A la hora de elegir combinación, la asociación de iDPP-4 más metformina presenta una serie de ventajas frente a la terapia sulfonilureas más metformina, puesto que no presenta mayor riesgo de hipoglucemias en comparación con sulfonilureas y no se asocia a ganancia ponderal, los iDPP-4 tienen efecto neutro en peso.
Además, el paciente se puede beneficiar de la asociación iDPP-4 más metformina en un único comprimido, lo que favorece la adherencia al tratamiento y el cumplimiento. El perfil de seguridad es mayor y hay un menor riesgo de interacciones farmacológicas. También hay que tener en cuenta que no requiere ajuste de dosis en el paciente de edad avanzada. Otra de las ventajas es la buena tolerancia en ancianos debido a las menores interacciones, poder utilizarlo en insuficiencia renal moderada y su influencia neutra en el peso.
Para la elaboración de este artículo se ha contado con la colaboración de los doctores especialistas en Atención Primaria Julia del Barco Morillo, Isabel Sirerol Moran, Miguel Angel Sempere Pascual, Miguel Belmar Bueno y José Galvez Candel, del Centro de Salud de Denia; los médicos de Familia José Francisco Llinares Orts, Rosa María Mañes Morales, Emiliano de la Fuente Ila, Carlos García Culebras, Carlos Agustín García Arnedo, José Francisco Fernández Rosillo, Julián Alvaruiz Picazo, Rosario Beltrán Díaz, Ildefonso López Sánchez y Francisco Javier Montero Parra, de Albacete.
